除了PD-(L)1，我國比較熱門的研究靶點(diǎn)還有哪些？

??我們昨天的文章里面提到，PD-(L)1研究上有市場但也卷，那么，除了PD-(L)1，我國比較熱門的研究靶點(diǎn)還有哪些？

CD19是緊接著PD-(L)1研究占比達(dá)到第三位的靶點(diǎn)。CD3E和TIGIT同樣是比較熱門的靶點(diǎn)。比如最火熱的CD19靶點(diǎn)涵蓋過ADC、單抗、雙抗、CAR-T領(lǐng)域，以CD19為靶點(diǎn)，已經(jīng)分別有單抗、雙抗、ADC、CAR-T的藥品問世了，這幾個(gè)方面的研究還是比較廣的。像2022年4月，百濟(jì)神州的注射用貝林妥歐單抗新適應(yīng)癥獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，治療成人及兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。

貝林妥歐單抗是基于安進(jìn)最先進(jìn)的雙特異性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)（BiTE）開發(fā)的靶向CD3-CD19的雙特異性抗體。BiTE分子是一類腫瘤免疫療法，通過刺激患者自身的T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)抗原結(jié)合，激活T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷潛能，消滅腫瘤細(xì)胞。

(資料圖)

研究雙抗的藥企也很多，2022年9月信達(dá)生物自研產(chǎn)品抗VEGF-A/VEGF-C雙特異性抗體IBI333在國內(nèi)獲批臨床，適應(yīng)癥為新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）。這也是全球首款獲批臨床的抗VEGF-A/VEGF-C雙抗。

IBI333是一款靶向VEGF-A和VEGF-C的雙特異性重組全人源化融合蛋白。臨床前研究顯示，其可抑制鐳射激光誘導(dǎo)的CNV模型中游離VEGF-A和VEGF-C的表達(dá)，并且具有優(yōu)于已上市抗VEGF藥物的療效。

在CAR-T領(lǐng)域，全球已獲批的6款CAR-T產(chǎn)品中，有5款為靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品。像我們獲批上市藥品有復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液與藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液均靶向CD19。奧侖賽注射液（商品名：倍諾達(dá)）已正式獲批，這款產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。這是中國首款按1類生物制品獲批的CAR-T產(chǎn)品以及中國第二款獲準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品，亦是全球第六款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

EGFR靶點(diǎn)研究也比較多，在我國該靶點(diǎn)的新藥申請(qǐng)數(shù)量甚至超過PD-L1，我們已經(jīng)獲批上市了很多藥品，像艾力斯的甲磺酸伏美替尼、貝達(dá)藥業(yè)的鹽酸埃克替尼、豪森藥業(yè)的阿美替尼、恒瑞醫(yī)藥的馬來酸吡咯替尼。比較有代表性的鹽酸埃克替尼片我我國首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥，主要適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，可適用于治療既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），這款藥上市的也比較早，2011年獲批上市，2017年納入了醫(yī)保。

除了PD-(L)1、CD19、CD3E和TIGIT這類熱門靶點(diǎn)外，在其他靶點(diǎn)上也有進(jìn)展，像CTLA-4靶點(diǎn)上，國內(nèi)已進(jìn)入臨床階段或獲批上市的靶標(biāo)為 CLTA-4 相關(guān)療法主要是通過抗體類藥物，很多藥物已經(jīng)正在臨床申請(qǐng)和試驗(yàn)階段，靶向的病癥涵蓋非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等，比如我們之前提到的康方生物的卡度尼利單抗在2022年6月獲批上市，卡度尼利是康方生物自主研發(fā)的新型的、首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療骨干藥物，主要適應(yīng)癥包括肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、腎癌、食管鱗癌及鼻咽癌等多種惡性腫瘤。用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（R/MCC）患者，成為全球首個(gè)獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)（PD-L1/CTLA-4）抑制劑雙抗，也是第一個(gè)針對(duì) CTLA-4 靶點(diǎn)的國產(chǎn)藥物。

能看出，全球藥企迭代更新的創(chuàng)新療法驅(qū)動(dòng)著腫瘤免疫藥物市場的快速增長，而這些靶點(diǎn)研究也非常注重技術(shù)注重平臺(tái)，靶點(diǎn)的研發(fā)是一個(gè)非常耗時(shí)耗力的工作，藥企能夠建立一個(gè)平臺(tái)化的抗體工藝研發(fā)流程，從而減少研發(fā)時(shí)間、提高研發(fā)成功率是關(guān)鍵。

就拿雙抗來說，雙抗研發(fā)非常看平臺(tái)看技術(shù)。有研發(fā)能力的企業(yè)都在做研發(fā)，沒有技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)就做并購或者收購，像中國生物制藥在2022年6月發(fā)布公告，其全資附屬公司與海外F-starTherapeutics公司訂立合并協(xié)議及計(jì)劃，收購F-star公司所有發(fā)行在外的普通股，總代價(jià)為現(xiàn)金約1.61億美元。

中國生物制藥看重的是F-star主要在雙抗方面的研究，F(xiàn)-star與我們熟悉的勃林格殷格翰、BMS、默克、阿斯利康等、強(qiáng)生等藥企巨頭都有過雙抗研究的合作。F-star率先使用具有內(nèi)部發(fā)現(xiàn)能力的四價(jià)(2+2)雙特異性抗體來創(chuàng)造癌癥治療的范式轉(zhuǎn)變。

收購F-star之后，中國生物制藥會(huì)增強(qiáng)其腫瘤免疫業(yè)務(wù)及生物制劑平臺(tái)，更是幫助中國生物制藥獲得了三款處于臨床階段的雙特異性抗體，增強(qiáng)了全球腫瘤免疫管線，補(bǔ)充了核心檢查點(diǎn)抑制劑及其它產(chǎn)品的管線組合，并進(jìn)一步加強(qiáng)公司在全球臨床研究和注冊監(jiān)管的能力，從而加快其在全球腫瘤管線的開發(fā)。

對(duì)于研發(fā)雙抗來說，是否有平臺(tái)以及技術(shù)非常重要，雙抗研發(fā)是通過共表達(dá)兩條不同的重鏈和兩條不同的輕鏈，來實(shí)現(xiàn)可以同時(shí)特異性結(jié)合2個(gè)不同抗原的目的，而研發(fā)過程中的需要解決的是抗體鏈錯(cuò)配問題。比如在四條鏈組裝的過程中，2條重鏈和2條輕鏈可隨機(jī)產(chǎn)生16種可能的結(jié)構(gòu)組合，即便將其中互為鏡像的結(jié)構(gòu)合并后，還有10種不同的抗體結(jié)構(gòu)，但最終只有一種為想要追求的結(jié)果。這10種不同雙抗產(chǎn)物的生化特性極為相似，所以從中分離出目標(biāo)產(chǎn)物的難度極大。

也就是說雙抗的研發(fā)技術(shù)平臺(tái)壁壘還是比較高的，另外，是否保留Fc片段或者對(duì)其進(jìn)行工程化改造是需要重點(diǎn)考慮的問題，再加上分子結(jié)構(gòu)是否存在Fc片段引起的組織滲透性、免疫原性、半衰期、穩(wěn)定性等問題，以及功能性、親和力、效價(jià)（抗原結(jié)合的數(shù)量）、抗原特性等多方面問題，非常考驗(yàn)企業(yè)對(duì)藥物安全性、有效性、成藥性的平衡掌握，所以藥企想研究雙抗，是否有研發(fā)技術(shù)問題的平臺(tái)對(duì)研究進(jìn)度的影響是很大的。

比如由羅氏子公司中外制藥（Chugai）打造了ART-Ig技術(shù)，基于這種技術(shù)產(chǎn)生了Hemlibra。ART-Ig采用了CH3靜電改造，本著同種電荷相互排斥，異性電荷相互吸引的原理，有利于異源二聚體的形成 。這種技術(shù)用帶負(fù)電荷的天冬氨酸或谷氨酸取代一條重鏈上CH3區(qū)中的一個(gè)殘基，并用帶正電荷的賴氨酸取代對(duì)應(yīng)另一條重鏈上CH3區(qū)中的一個(gè)殘基， 來阻止同種重鏈形成二聚體。

此外，在ART-Ig技術(shù)基礎(chǔ)上，羅氏又迭代了FAST-Ig技術(shù)，在重鏈CH3正負(fù)電荷改造的基礎(chǔ)上，在重鏈CH1和輕鏈CL也引入正負(fù)電荷，都是為了更好的去解決輕鏈錯(cuò)配問題。

像安進(jìn)最開始也是收購，早在十多年前，安進(jìn)就收購了Microme打造的BiTE平臺(tái)，該平臺(tái)是一種串聯(lián)單鏈抗體，利用易彎曲的肽段linker將兩個(gè)單鏈抗體（ScFv）以串聯(lián)的方式連接在一起，防止鏈內(nèi)VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域配對(duì)，以此控制和減少雜質(zhì)蛋白，提高表達(dá)量。隨后安進(jìn)在BiTE分子結(jié)構(gòu)上融合Fc片段，迭代了新一代雙抗技術(shù)平臺(tái)HLE BiTE，此平臺(tái)彌補(bǔ)了BiTE半衰期短的不足，該提高了雙抗分子的穩(wěn)定性。

國內(nèi)一些藥企也在搭建雙抗研究平臺(tái)，比如IgG樣雙抗平臺(tái)已在臨床前或臨床階段表現(xiàn)出較好的療效，并越來越多的參與到技術(shù)授權(quán)的行列，像康寧杰瑞的CRIB、藥明生物WuXiBody、康方生物Tetrabody、齊魯藥業(yè)MabPair、百利制藥GNC等等。同時(shí)也有一些技術(shù)去解決鏈間錯(cuò)配問題，推動(dòng)了雙抗產(chǎn)品的開發(fā)。現(xiàn)在雙抗藥物市場整體還處于早期快速發(fā)展的階段，市場上一些有顯著優(yōu)勢自主技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)相對(duì)來說進(jìn)度較快且具有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

得益于我國創(chuàng)新藥市場的需求，技術(shù)平臺(tái)的進(jìn)步，我國的免疫腫瘤學(xué)研究的試驗(yàn)數(shù)量的增長得非常快，比如從2015年到2020年，這幾年里國內(nèi)生物技術(shù)公司申辦的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)比例由34%提高到了82%，已經(jīng)有越來越多的藥企參與到靶點(diǎn)研究中，足以證明免疫腫瘤學(xué)熱門靶點(diǎn)的市場有多火。

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