鏖戰(zhàn)HPV疫苗江湖，全球群英誰將問鼎？:世界最新

作者：Nancy

2020年，WHO發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，提出消除作為公共衛(wèi)生問題的宮頸癌，將疾病目標(biāo)定為每10萬名婦女不超過4例等目標(biāo)。中國目前已加入該戰(zhàn)略，并且從國家和地方層面出臺多部政策文件鼓勵(lì)疫苗接種，不僅表明國家對接種HPV疫苗的重視，推動(dòng)HPV疫苗普及的同時(shí)，更激發(fā)HPV疫苗研發(fā)熱情，助推市場規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)張，利好入局企業(yè)。

(資料圖片僅供參考)

研究發(fā)現(xiàn)，HPV病毒即人乳頭狀瘤病毒，可分為皮膚低危型、皮膚高危型、黏膜低危型和黏膜高危型，而高危型HPV持續(xù)感染是多種癌癥的主要誘因之一，尤以宮頸癌最為常見，并且以HPV16/18誘發(fā)癌變的風(fēng)險(xiǎn)最高。根據(jù)《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》，接種HPV疫苗是預(yù)防HPV感染最有效的方法，以多地?fù)u號預(yù)約的九價(jià)苗為例，接種九價(jià)苗可預(yù)防92%的宮頸癌。

根據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)，2020年我國女性新發(fā)宮頸癌11萬例，在所有惡性腫瘤中排名第6位，死亡人數(shù)6萬例，在女性癌癥死亡中位列第7位。在較為嚴(yán)峻的抗癌形勢下，越來越多女性意識到接種疫苗的重要性。據(jù)湘財(cái)證券估計(jì)，2021—2025年間，我國10—44歲女性年齡段的HPV疫苗累計(jì)新增市場空間達(dá)536億元（區(qū)間范圍是390—680億元），年均復(fù)合增速接近32%（區(qū)間范圍在24%—38%），未來市場空間巨大。

HPV疫苗可分為預(yù)防性和治療性兩大類。預(yù)防性疫苗基本由不同表達(dá)體系（酵母、大腸桿菌或昆蟲細(xì)胞等）獲得病毒樣顆粒，在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體，迄今全球已上市的HPV疫苗全為預(yù)防性。而治療性疫苗作用機(jī)制是在已經(jīng)感染病毒的患者體內(nèi)，通過刺激T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)清除病毒。HPV的E6和E7屬于致癌蛋白，感染細(xì)胞時(shí)持續(xù)表達(dá)，刺激宮頸上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，治療性HPV疫苗就能將E6和E7抗原遞送到DC細(xì)胞，激活抗原特異免疫反應(yīng)，對表達(dá)E6和E7的細(xì)胞進(jìn)行識別和殺傷。全球在研的治療性疫苗包括DNA疫苗、mRNA疫苗、亞單位疫苗、載體疫苗、DC細(xì)胞疫苗等。

表1.全球進(jìn)展較快的HPV疫苗品種

來源：cortellis 貝殼社整理

截至2022年12月初，全球共5款上市HPV疫苗，包括三款二價(jià)苗、一款四價(jià)苗和一款九價(jià)苗，其中四價(jià)苗和九價(jià)苗均由美國默沙東研發(fā)，而 Gardasil 9（加衛(wèi)苗9）最早于2015年獲FDA批準(zhǔn)預(yù)防HPV。加衛(wèi)苗自上市以來，在全球范圍內(nèi)市場份額不斷擴(kuò)大，2019年其全球銷售額達(dá)到37.37億美元，較2018年增長19%，2020年全球銷售額為39億美元，2021年銷售額竟上漲到57億美元，而其中中國貢獻(xiàn)了絕大部業(yè)績增長，這也使Gardasil /Gardasil9得以繼續(xù)成為默沙東的核心拳頭產(chǎn)品。相比2006年就推出四價(jià)Gardasil的默沙東，GSK的二價(jià)疫苗Cervarix于2007年才上市，而之后銷售額也可以用慘淡無光來形容，甚至2016年宣布退出美國市場，兩者的差距被逐漸拉開。

圖1. Gardasil 與Cervarix全球市場銷售額對比

來源：雪球?qū)?醫(yī)藥筆記

雖然兩家巨頭的HPV疫苗之爭在全球市場高下立現(xiàn)，但在中國市場地位卻經(jīng)久不衰，叱咤風(fēng)云好多年。

除了技術(shù)不成熟，也因?yàn)橹袊蚖HO在疫苗終點(diǎn)指標(biāo)事件評價(jià)上存在分歧，導(dǎo)致進(jìn)口苗必須根據(jù)國內(nèi)《藥品注冊管理辦法》重新進(jìn)行上市前的臨床試驗(yàn)，加之國內(nèi)龐大人口下的消費(fèi)需求呈現(xiàn)高速增長，造成國內(nèi)疫苗上市艱難而國外苗“一苗難求”。

盡管長時(shí)間內(nèi)沒有本土企業(yè)的研發(fā)品種，但國內(nèi)藥企還是通過引進(jìn)等合作方式，成功賺取了大筆的“中介費(fèi)”。比如2020年底，智飛生物與默沙東簽訂了協(xié)議，獲取了四價(jià)及九價(jià)HPV疫苗、五價(jià)輪狀病毒疫苗、23價(jià)肺炎疫苗、滅活甲肝疫苗等五種疫苗產(chǎn)品的獨(dú)家代理權(quán)。憑借該協(xié)議，2021年智飛生物代理的HPV疫苗銷售額超過200億元人民幣，而2018年與默沙東達(dá)成協(xié)議前，智飛生物的全年?duì)I收約7億元，協(xié)議后則迅速飆升到152億元，可見Gardasil不僅為默沙東奠定HPV霸主地位，更成就了智飛生物。

實(shí)際上，盡管GSK比默沙東在HPV研發(fā)方面慢半拍，但二價(jià)的Cervarix（希瑞適）卻是首個(gè)登錄中國內(nèi)地市場的進(jìn)口HPV疫苗，于2017年率先搶占先機(jī)，直到2020年壟斷內(nèi)地市場的狀況才發(fā)生扭轉(zhuǎn)，不僅有后來居上的智飛生物，更有國內(nèi)首支二價(jià)HPV疫苗的誕生，即來源廈門萬泰生物的馨可寧(HPV16/18)，萬泰生物也成為繼默沙東、GSK之后全球第三家HPV疫苗的供應(yīng)商。2021年馨可寧的銷售額達(dá)33億元人民幣，其售價(jià)為329元/支，比Cervarix的580元/支（省集采價(jià)格）降低不少，此外智飛生物代理的四價(jià)和九價(jià)HPV分別售價(jià)798元/支和1298元/支，所以單純從價(jià)格角度而言有顯著優(yōu)勢。

值得注意的是，萬泰生物的HPV其實(shí)是與GSK共同研發(fā)的成果。2019年雙方即達(dá)成協(xié)議，基于萬泰的原核表達(dá)類病毒顆粒疫苗技術(shù)與GSK的佐劑系統(tǒng)聯(lián)合研發(fā)新一代HPV疫苗。通過合作，萬泰生物為GSK提供多個(gè)型別的HPV疫苗抗原，而GSK會將抗原與其專利AS04佐劑結(jié)合以研發(fā)新一代疫苗。除了二價(jià)苗，萬泰生物的九價(jià)苗也處于臨床三期階段，大膽猜想一旦該九價(jià)苗獲批上市，GSK將率先擁有海外獨(dú)家代理權(quán)，也許能回歸美國市場，上演逆襲翻盤的精彩戲碼。

表2.國內(nèi)已上市的HPV疫苗對比

來源：東方證券

盤點(diǎn)國內(nèi)HPV疫苗研發(fā)進(jìn)展，一共5款HPV上市疫苗，除了上述三家外，還有上海澤潤生物研發(fā)的二價(jià)苗，于2022年3月獲批上市。據(jù)了解，潤澤生物是2003成立并于2012年底成為沃森生物的全資子公司。潤澤生物致力于新型重組疫苗的開發(fā)，除基于酵母表達(dá)系統(tǒng)研發(fā)的二價(jià)苗外，還有九價(jià)苗也處于臨床三期階段。梳理國內(nèi)處于臨床三期的HPV疫苗，一共7款——成都生物制品研究所和北京生物制品研究所四價(jià)苗、北京康樂衛(wèi)士九價(jià)苗、上海博唯生物四價(jià)苗和九價(jià)苗、潤澤生物九價(jià)苗、江蘇瑞科生物九價(jià)苗和萬泰生物九價(jià)苗。

毫無疑問，隨著國內(nèi)疫苗的崛起，HPV疫苗市場格局將重新洗牌，進(jìn)口苗市場會被不斷蠶食，而國內(nèi)龍頭企業(yè)有望實(shí)現(xiàn)量價(jià)齊升，預(yù)計(jì)2024—2025年會涌現(xiàn)更多30—50億元銷售額的疫苗單品。而且國內(nèi)企業(yè)在加快二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)等常規(guī)預(yù)防疫苗的研發(fā)外，還積極布局具有國際領(lǐng)先技術(shù)水平的創(chuàng)新疫苗，比如國藥集團(tuán)的十一價(jià)疫苗（二期臨床）、神州細(xì)胞（原義翹神州）的十四價(jià)疫苗（一期臨床）、遼寧成大和康樂衛(wèi)士聯(lián)合開發(fā)的十五價(jià)疫苗（臨床前期）以及斯微生物的mRNA疫苗（藥物發(fā)現(xiàn)階段），期待上述疫苗產(chǎn)品盡快上市，及早成為“國貨之光”。

表3.國內(nèi)在研或上市的HPV疫苗

來源：cortellis 貝殼社整理

總體而言，HPV疫苗的國內(nèi)市場憑借供給有限、需求缺口大、政策支持力度大等綜合利好因素的影響，國產(chǎn)替代的趨勢已定，藥企賺錢效應(yīng)依然明顯，具有技術(shù)先發(fā)優(yōu)勢，能第一時(shí)間獲批上市的企業(yè)將擁有超額利潤空間。

參考資料：

1、HPV疫苗千億市場，雪球?qū)?醫(yī)藥筆記，20220429

2、HPV疫苗的研究進(jìn)展，劉蕓等，吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2020年8月，第43卷 第4期

3、自研代理雙輪驅(qū)動(dòng)，疫苗龍頭成長進(jìn)行時(shí)，東方證券，20221109

4、多因素驅(qū)動(dòng)，我國疫苗行業(yè)正迎來黃金發(fā)展期，湘財(cái)證券，20221123