環(huán)球頭條：優(yōu)于單抗ADC？康寧杰瑞、百奧賽圖角逐雙抗ADC賽道

近期，美股上市公司Zymeworks因在研的HER2雙抗ADC新藥ZW49治療實體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，導(dǎo)致股價發(fā)生暴跌。

(資料圖片僅供參考)

ZW49在臨床I期階段便遭遇挫折，無疑給其他在研雙抗ADC藥物帶來了壓力。更何況，雙抗ADC為新興技術(shù)，目前尚處于摸索驗證階段，最終能否成藥仍有待驗證。

因此，究竟哪款在研藥物能打破藩籬、成為全球首款獲批上市的雙抗ADC產(chǎn)品，一直是市場關(guān)注的焦點。

一、優(yōu)于單抗ADC？雙抗ADC緣何成新興前沿技術(shù)？

正如達(dá)爾文在《進(jìn)化論》中所言：“物競天擇，適者生存。”雙抗ADC的出現(xiàn)，恰巧說明了腫瘤治療的方法一直在不斷演變。

從小分子靶向藥到單抗，再到藥物效果“1+1＞2”的雙抗，乃至被奉為前沿技術(shù)的組合藥物ADC，不僅詮釋了腫瘤治療的演變，而且趨向于不同治療方法之間的聯(lián)合應(yīng)用。

腫瘤治療藥物之所以不斷演變，就在于藥物的局限性。

由于化療藥物的副作用較大，誕生了安全性高、療效更好的小分子靶向藥、單抗藥物；由于單抗受限于腫瘤的異質(zhì)性，對腫瘤清除能力有限、靶向性較差且存在復(fù)發(fā)或耐藥的缺陷，促使雙抗藥物誕生。

另外，在聯(lián)合治療的理念下，ADC（一種將小分子細(xì)胞毒素藥物通過連接子與單克隆抗體偶聯(lián)形成的藥物）也由此誕生。

與腫瘤治療方法不斷演變一樣，ADC藥物經(jīng)歷了三代技術(shù)的更迭，包括抗體、連接子、細(xì)胞毒性載荷等構(gòu)成要素以及DAR、偶聯(lián)方式等都發(fā)生了改變，同時治療效果也在不斷提高。

但即便是第三代ADC藥物，仍舊存在缺點。例如，高毒性有效載荷造成可能的毒性；不同物種的分解代謝可能不同；產(chǎn)生耐藥問題等。

即便是如日中天、引領(lǐng)ADC賽道的DS-8201，也因為有幾率發(fā)生間質(zhì)性肺炎而被FDA添加黑框標(biāo)簽警告。為此，科學(xué)家們正努力尋找下一代創(chuàng)新ADC藥物技術(shù)。

由于ADC主要包含抗體、連接子、細(xì)胞毒素三個構(gòu)成要素，而不同的構(gòu)成要素，不同的設(shè)計組合，都會影響到ADC最終成藥的質(zhì)量。因此，ADC研發(fā)的核心，就在于三個構(gòu)成要素的結(jié)構(gòu)設(shè)計。

基于此，雙抗ADC藥物橫空出世。

此前，為了實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)靶向，ADC的抗體部分使用的是高度靶向特異性強的單抗，特別是以靶向HER2的單抗居多。

例如，基因泰克（Genentech，后被羅氏收購）的T-DM1（赫賽萊、Kadcyla、恩美曲妥珠單抗）、第一三共/阿斯利康的DS-8201（T-DXd，Enhertu，德喜曲妥珠單抗）、Ambrx/浙江醫(yī)藥的ARX788、Synthon的SYD985，這四款HER2 ADC在抗體部分使用的都是靶向HER2的單抗——曲妥珠單抗（赫賽?。s昌生物的HER2 ADC藥物維迪西妥單抗（RC48），在抗體部分選用的迪西妥單抗也是針對HER2靶點。

但是，相較于單抗，由于雙抗是將兩個靶點識別區(qū)域結(jié)合在一個抗體上，能產(chǎn)生單抗或聯(lián)用所不具備的新的藥物機制，靶點間的協(xié)同效應(yīng)更強，既提升了藥物的靶向特異性以及腫瘤殺傷作用，也減少了毒副作用并解決耐藥性的問題。

因此作用在ADC藥物上，雙抗不僅能達(dá)到比單抗更好的細(xì)胞內(nèi)吞，能降低因為未被內(nèi)吞而可能導(dǎo)致脫靶毒性，而且雙抗ADC相比單抗ADC的毒素積累量更高，細(xì)胞毒性更強，能夠更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。

所以，理論上療效更顯著且能規(guī)避同質(zhì)化的雙抗ADC，便成為了藥企們爭相涌入的賽道。

二、雙抗ADC尚處早期探索階段，HER2雙抗ADC占主導(dǎo)

由于雙抗ADC領(lǐng)域尚處于早期探索階段，目前在研產(chǎn)品較少，而且大多數(shù)處于臨床前期階段。

從在研情況看，或許是基于成熟靶點HER2已經(jīng)在各種療法中得到充分驗證，以及出于研發(fā)風(fēng)險低、成功率高的考量，目前雙抗ADC在研藥物主要以HER2雙抗ADC為主。

根據(jù)西南證券研報顯示，全球處于臨床階段的HER2雙抗ADC的藥物一共有5個，分別是AstraZeneca的MEDI4276、康寧杰瑞的JSKN003、Zymew orks/百濟神州的ZW49、康明百奧的KM501、百奧賽圖的YH012。其中I期及I/II期臨床3個，臨床前2個。國內(nèi)在研3個，其中申報臨床1個，臨床前2個。

具體來看，Zymeworks研發(fā)的ZW49屬于HER2雙表位雙抗ADC新藥。2018年11月，百濟神州向Zymeworks引進(jìn)了ZW25以及ZW49于亞洲（日本除外）、澳洲以及新西蘭的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。

所謂同抗原雙表位類雙抗，屬于雙抗七種作用機制的其中之一，是通過同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞某一信號通路中相同抗原的兩個非重疊表位，以增強抗體-抗原相互作用。例如，康寧杰瑞的KN026、Zymeworks/百濟神州的ZW-25，都是屬于同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位的同抗原雙表位類雙抗。

這種聯(lián)合治療的方式在治療效果上優(yōu)于單藥治療，并且在此基礎(chǔ)上開發(fā)的HER2雙抗ADC，有望對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗甚至TDM-1等ADC藥物耐藥的患者，起到良好治療效果。

基于此，Zymeworks在ZW25的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)了ZW49，康寧杰瑞也在雙抗藥物KN026（HER2×HER2）的基礎(chǔ)上設(shè)計和改造出了HER2雙表位雙抗ADC新藥——JSKN003。

以ZW49為例，抗體部分采用了與ZW25（同時特異性結(jié)合HER2受體的兩個非重疊表位，即帕妥珠單抗結(jié)合位點和曲妥珠單抗結(jié)合位點）類似的抗體結(jié)構(gòu)，連接的細(xì)胞毒素是化療藥物auristatin衍生的微管抑制劑，并通過公司專有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平臺共同開發(fā)得到。

不過，遺憾的是，近期Zymeworks發(fā)布了ZW49治療實體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期的消息。

根據(jù)Zymeworks在ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會）上公布的摘要信息信息，截至2022年3月10日，76名患者接受了ZW49治療。其中28%為胃癌患者，22%為乳腺癌患者；70%之前接受過HER2靶向治療；先前轉(zhuǎn)移治療的中位數(shù)為3（范圍：1-16）。68(89%)名患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件；大多數(shù)嚴(yán)重程度為1或2級。最常見的TRAE包括角膜炎(42%)、脫發(fā)(25%)和腹瀉 (21%)。7(9%)名患者出現(xiàn)≥3級TRAE，包括2例4級（輸液相關(guān)反應(yīng) [n=1] 和中性粒細(xì)胞計數(shù)減少[n=1]）。3例報告了嚴(yán)重的TRAE，導(dǎo)致1例停藥；其他2名患者因TRAE而出現(xiàn)停藥。沒有發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病和治療相關(guān)的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29名可評估療效的患者中，ORR為28%，DCR為72%。ZW49的DAR值為2。

ZW49的I期研究的初步結(jié)果 來源：ESMO 2022摘要書

另外，阿斯利康研發(fā)的雙表位四價HER2 ADC藥物MEDI4276，雖然對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1耐藥模型都展現(xiàn)出了良好的療效，但是由于出現(xiàn)導(dǎo)致停止治療的不良事件以及劑量限制性毒性的問題，MEDI4276被終止開發(fā)。

整體而言，靶向同一抗原的2個不同結(jié)合表位這一路徑的雙抗ADC藥物，除了HER2 雙抗ADC以外，還有再生元的cMet/cMet雙抗ADC（REGN5093-M114），目前已處于I/II期臨床試驗。

除此以外，還有靶向同一癌細(xì)胞上的2個不同抗原的研發(fā)路徑。例如，由Sutro和默克（EMD Serono）共同研發(fā)的M1231，就是同時靶向MUC1和EGFR的雙抗ADC在研藥物。

三、康寧杰瑞、百奧賽圖角逐雙抗ADC賽道

從前文所述可以看到，無論是前三代ADC藥的研發(fā)，還是新一代的雙抗ADC藥物，一直都離不開解決毒性、安全性的問題。

其實，本質(zhì)上就是解決ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計的問題，也就是該如何找到抗體、細(xì)胞毒素和連接子這三個構(gòu)成要素之間的平衡點。

畢竟，抗體、連接子、小分子細(xì)胞毒素的不同選擇，決定了ADC最終成藥的質(zhì)量。例如，抗體是否具備高特異性、內(nèi)吞作用決定了臨床療效；細(xì)胞毒素的高低決定了殺傷力；連接子是否切割，均一性高低、偶聯(lián)方式的選擇等決定了安全性。

可見，無論是Zymeworks的ZW49，還是阿斯利康的MEDI4276，臨床數(shù)據(jù)不佳的原因就在于，沒能解決好連接子、細(xì)胞毒素帶來的毒性問題。

另外，由于ADC的三個構(gòu)成要素均可以替換、組合設(shè)計，使得很多藥企爭相入局ADC賽道，以求摸著石頭過河、實現(xiàn)彎道超車。

不過，雖然賽道入局者眾、靶點也呈現(xiàn)同質(zhì)化，看起來很“內(nèi)卷”，但由于ADC作用機制的特殊性，即便是同靶點也能做出適應(yīng)癥差異化。畢竟，解決這一問題的關(guān)鍵，還是在于藥企的技術(shù)平臺、綜合研發(fā)實力。

值得一提的是，目前國內(nèi)藥企研發(fā)ADC藥物主要有兩種常見的模式：要么是將擅長的快速跟隨模式（Fast Follow）的模仿性創(chuàng)新優(yōu)勢復(fù)制到ADC上，通過對新藥進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，研發(fā)出Me too、Me-better或Me-worse產(chǎn)品，要么是與同一家或少數(shù)幾家擁有ADC技術(shù)平臺的企業(yè)達(dá)成合作。

這兩種常見的研發(fā)模式，第一種帶來的結(jié)果往往是沒能成功“抄作業(yè)”，甚至連Me too產(chǎn)品都造不出，即便能通過“抄作業(yè)”研發(fā)出產(chǎn)品，但臨床數(shù)據(jù)也往往不達(dá)預(yù)期，導(dǎo)致藥企忍痛止損。

第二種模式，則會導(dǎo)致缺乏自主創(chuàng)新，技術(shù)含金量較低。例如，國內(nèi)很多藥企都從Synaffix購買糖基偶連技術(shù)，但糖基偶連只是五種定點偶聯(lián)技術(shù)的其中之一。更何況，即使是第三代ADC藥物采用的定點偶聯(lián)技術(shù)，也不能研發(fā)出沒有任何安全性問題的產(chǎn)品。

可見，對于更加考驗技術(shù)平臺、綜合研發(fā)實力的ADC藥物而言，擁有自主研發(fā)技術(shù)平臺的藥企，成功概率或許更大，當(dāng)然試錯的成本也會更低。

目前，國內(nèi)具有代表性技術(shù)平臺，包括康寧杰瑞的CRIB、岸邁生物的FIT-Ig、康方生物的Tetrabody等，共同點都是含F(xiàn)c段的雙抗（全長雙抗），優(yōu)勢在于保留了Fc段介導(dǎo)的效應(yīng)，如ADCC、CDC等；可利用protein A分離純化；更長的血液半衰期。

例如，康寧杰瑞的雙抗ADC藥物JSKN003，就是在其基于Fc的異二聚體雙特異性抗體研發(fā)平臺，即電荷排斥誘導(dǎo)雙特異性（CRIB）平臺以及多功能免疫調(diào)節(jié)抗體技術(shù)（包括BADC等）的基礎(chǔ)上進(jìn)行開發(fā)。

雖然康寧杰瑞做的是成熟靶點HER2，不像其他藥企都在做新靶點，但公司利用前沿技術(shù)整合并搭建的定點偶聯(lián)平臺，依托的是自主開發(fā)的抗體偶聯(lián)技術(shù)，并憑借獨有的糖基化定點偶聯(lián)方式對標(biāo)DS-8201。

根據(jù)臨床前研究顯示，JSKN003具有更好的穩(wěn)定性和可比的腫瘤抑制活性。2022年8月，JSKN003的IND申請已提交國家藥監(jiān)局并獲受理用于治療實體瘤，這也是國內(nèi)首個申請臨床試驗的雙抗ADC藥物。

另外，百奧賽圖也基于公司的RenLite全人抗體小鼠平臺開發(fā)了兩款雙抗ADC藥物，分別是TROP2/HER2雙抗ADC藥物YH012、MET/EGFR雙抗ADC藥物YH013，計劃用于治療實體瘤，目前均處于開發(fā)階段。

而且，百奧賽圖利用該雙抗ADC研發(fā)平臺，還可實現(xiàn)高通量篩選和開發(fā)雙抗ADC組合，源源不斷產(chǎn)生具備高度差異化和創(chuàng)新性的雙抗ADC分子。

基于RenLite平臺高通量地產(chǎn)出雙抗ADC 來源：百奧賽圖官網(wǎng)

結(jié)語：綜合來看，是否擁有自主研發(fā)平臺，對于考驗綜合研發(fā)實力、結(jié)構(gòu)設(shè)計的雙抗ADC藥物的研發(fā)而言，無疑至關(guān)重要。

畢竟，能在早期探索階段便爭取最低成本的試錯、提高研發(fā)的成功率。就看康寧杰瑞、百奧賽圖等國內(nèi)藥企能否順利告捷了。

（完）

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$康寧杰瑞制藥-B(09966)$$百奧賽圖-B(02315)$$百濟神州(06160)$

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