環(huán)球今日訊！Claudin 18.2 賽道風(fēng)起云涌！奧賽康、科濟(jì)、榮昌…誰將突圍？

由于PD-1單抗同質(zhì)化嚴(yán)重、賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈，使得“下一個(gè)PD-1”成為了市場(chǎng)焦點(diǎn)。

基于此，TIGIT、LAG-3、TIM-3、B7-H3、Claudin 18.2等靶點(diǎn)，成為了藥企競(jìng)相布局的對(duì)象。

其中，在胃癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中被廣泛激活的Claudin 18.2靶點(diǎn)，近期高光無限。各大藥企競(jìng)相布局，單抗、雙抗、ADC、CAR-T 細(xì)胞療法等多種藥物類型百花齊放，下一個(gè)重磅炸彈會(huì)由此誕生嗎？

(資料圖片僅供參考)

一、Claudin 18.2靶向藥出海頻頻

在PD-1單抗深陷內(nèi)卷的背景下，靶點(diǎn)多元化、適應(yīng)癥多元化成為出海的關(guān)鍵考量。

就Claudin 18.2靶向藥而言，由于存在差異化的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，這兩年就至少發(fā)生過 8 次國內(nèi)企業(yè)相關(guān)的醫(yī)藥交易，尤其 License out 交易更是頻頻爆發(fā)。

例如，2021 年 8 月，石藥集團(tuán)以最高可達(dá)6.5 億美元的交易金額將 Claudin 18.2 單抗 NBL-015 授權(quán)給美國 Flame Biosciences 公司；2022 年 7 月，石藥集團(tuán)又以11.95 億美元以及高至雙位數(shù)的銷售提成將 Claudin 18.2-ADC 藥物 SYSA1801 授權(quán)給 Elevation Oncology。

今年以來，Claudin 18.2 靶向藥不僅頻頻出海，而且藥物類型更加多元，涉及雙抗、ADC、CAR-T 等。

比如，2022 年 4 月，和鉑醫(yī)藥以 3.5 億美金將 Claudin 18.2 x CD3 雙抗 HBM7022 授權(quán)給跨國制藥巨頭阿斯利康；5 月，禮新醫(yī)藥以總價(jià)值 10 億美元將 Claudin 18.2-ADC 藥物 LM-302 授權(quán)給 Turning Point；7 月，科倫博泰與默沙東就 ADC 項(xiàng)目 B 達(dá)成第二筆交易，總額超 9 億美元，業(yè)內(nèi)推測(cè)大概率為 SKB315。

2021年至今CLDN18.2靶點(diǎn)國內(nèi)企業(yè)相關(guān)交易 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版 （網(wǎng)頁鏈接）

歸其原因，之所以Claudin 18.2靶向藥能頻頻出海，就在于Claudin 18.2靶點(diǎn)展現(xiàn)出了不錯(cuò)的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

Claudin 18.2是Claudin 18的兩個(gè)蛋白亞型之一，在正常組織中主要表達(dá)在分化的胃粘膜上表皮細(xì)胞上，不表達(dá)在胃干細(xì)胞上，然而在多種原發(fā)性惡性腫瘤如胃癌、胰腺癌、食管腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等及其轉(zhuǎn)移灶中，均發(fā)現(xiàn)了Claudin 18.2的異常激活和過度表達(dá)。

正是由于Claudin 18.2在正常組織表達(dá)的高度特異性，以及在多種癌癥中的激活表達(dá)，展現(xiàn)出的良好治療效果、安全性及可耐受性，使其成為了極具潛力的新型腫瘤治療靶點(diǎn)。

從市場(chǎng)前景看，由于Claudin 18.2在胃癌、胰腺癌中的表達(dá)率較高，分別為60-80%、63%，因此獲益于Claudin 18.2抑制劑的患者人數(shù)龐大。其中，中國胃癌發(fā)病人數(shù)約占全球總發(fā)病人數(shù)的40%。

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2016年至2020年，全球新診斷胃癌病例從98萬例增至108.9萬例（包括中國約47萬例）。預(yù)計(jì)到2025 年，全球新胃癌患者發(fā)病總數(shù)將達(dá)到125.6萬（包括中國約54.6萬例），到2030年將達(dá)到143.5萬（包括中國約62.2萬例）。

2020年，中國胃癌藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到43億美元，預(yù)計(jì)于2025年將增至79億美元，復(fù)合年增長率為12.8%；預(yù)計(jì)從2025年至2030年，中國市場(chǎng)將按10.2%的復(fù)合年增長率增長，至2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)128億美元。

另外，根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，2019年全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)達(dá)到約47.2萬人，2016-2030年間的年復(fù)合增長率約為2.7%-2.8%，2030年可升至63.9萬人。中國胰腺癌發(fā)病人數(shù)于2019年達(dá)到10.8萬人，預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)到15.2萬人。

二、CLDN18.2靶點(diǎn)全球近百款新藥在研！安斯泰來進(jìn)度領(lǐng)先

如前文所述，以Claudin 18.2為靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T細(xì)胞療法等，涵蓋了當(dāng)下主要的產(chǎn)品形式。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，全球至少已有 112 個(gè) CLDN18.2 項(xiàng)目在推進(jìn)，單抗、雙抗和 CAR-T 療法均超過 20 種，ADC 藥物也超過 17 個(gè)。

CLDN18.2 靶點(diǎn)成分類別分布 來自：Insight數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版 （網(wǎng)頁鏈接）

由于Claudin 18.2在胃癌及胰腺癌中表達(dá)率較高，目前在研適應(yīng)癥主要集中于胃癌、胰腺癌、胃食管交界處癌領(lǐng)域，但臨床進(jìn)度多處于前期階段。

CLDN18.2 靶點(diǎn)適應(yīng)癥分布 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版 （網(wǎng)頁鏈接）

整體來看，進(jìn)度最快的是安斯泰來研發(fā)的 Zolbetuximab（IMAB362），這是目前唯一一款進(jìn)入 III 期臨床研究的靶向 Claudin 18.2 單抗。

CLDN18.2 靶點(diǎn)新藥開發(fā)階段分布 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版 （網(wǎng)頁鏈接）

根據(jù)此前安斯泰來在ASCO大會(huì)上公布的研究數(shù)據(jù)，使用Zolbetuximab+CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）化療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，中位無進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月，中位總生存期13.2個(gè)月；僅采用CAPOX化療方案治療的患者，中位無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，中位總生存期為8.4個(gè)月。這意味著，采用Zolbetuximab治療，患者的無進(jìn)展生存期和總生存期延長了近一半。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn) FAST 研究的結(jié)果則顯示，在Claudin 18.2表達(dá)比例≥70%的患者中，使用Zolbetuximab+EOX方案（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）一線治療Claudin 18.2陽性的胃及胃食管交界處腺癌患者，中位無進(jìn)展生存期為9個(gè)月 VS 5.7個(gè)月，中位總生存期為16.5個(gè)月 vs 8.9個(gè)月。

國內(nèi)方面，布局Claudin 18.2靶向藥的藥企眾多，包括科濟(jì)藥業(yè)、君實(shí)生物、信達(dá)生物、奧賽康、創(chuàng)勝集團(tuán)等，在研產(chǎn)品主要集中在單抗、ADC領(lǐng)域，其次為雙抗、CAR-T療法。

其中，信達(dá)的布局最為全面，擁有4款靶向Claudin 18.2在研產(chǎn)品：單抗IBI360、雙抗IBI389、CAR-T療法IBI345和 ADC藥物IBI343。

信達(dá)生物 CLDN18.2 管線 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版 （網(wǎng)頁鏈接）

三、奧賽康、科濟(jì)、榮昌…角逐Claudin 18.2靶向藥賽道

目前，Claudin 18.2單抗及ADC賽道，已經(jīng)成為了國內(nèi)藥企的兵家必爭(zhēng)之地。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)臨床階段 Claudin 18.2 單抗在研新藥已有 14 款。

從管線來看，奧賽康的ASKB589、禮新醫(yī)藥的LM-102、再鼎醫(yī)藥的ZL-1211、創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001等在Claudin 18.2單抗新藥研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先。

創(chuàng)勝集團(tuán)研發(fā)的TST001在研適應(yīng)癥包括單藥治療胃癌、胰腺癌以及聯(lián)合化療治療一線不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌（G/GEJ），目前正在全球進(jìn)行多項(xiàng) Ⅱ 期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于 2023 年上半年進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。在全球 Claudin 18.2 單抗研發(fā)進(jìn)度當(dāng)中僅次于安斯泰來的 Zolbetuximab，居于第二。

創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001研發(fā)進(jìn)度 來源：創(chuàng)勝集團(tuán)官網(wǎng)

據(jù)2022年中報(bào)顯示，今年2月，TST001聯(lián)合順鉑及吉西他濱用于一線治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌（BTC）患者的中國IIa期研究成功完成首例患者給藥；3月，創(chuàng)勝與BMS合作開展評(píng)估TST001聯(lián)合歐狄沃?（納武利尤單抗）用于一線胃癌/胃食管連接部癌的全球臨床試驗(yàn)。

2022年6月，創(chuàng)勝集團(tuán)在ASCO年會(huì)上展示了TST001聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ癌一線治療的I期臨床研究劑量遞增部分的臨床數(shù)據(jù)，并觀察到耐受性良好及令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。在9名可評(píng)估的給藥患者中，5名實(shí)現(xiàn)部分緩解及另外3名實(shí)現(xiàn)病情穩(wěn)定。

來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

奧賽康自主研發(fā)的單抗ASKB589，在分子設(shè)計(jì)和細(xì)胞株構(gòu)件上采用去巖藻糖技術(shù)，進(jìn)一步增強(qiáng)了其ADCC和CDC功能，目前正在開展I、II期臨床試驗(yàn)，用于治療胃癌、胰腺癌，初步數(shù)據(jù)顯示了良好的耐受性。

ASKB589 適應(yīng)癥開發(fā)甘特圖 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

除了單抗以外，國內(nèi)藥企還集中布局ADC藥物。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，共有13 款靶向 Claudin 18.2 的 ADC 新藥在研，其中 8 款已進(jìn)入臨床階段。信達(dá)生物、君實(shí)生物、科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)、康諾亞等上市藥企均有布局。

其中，榮昌的 RC118 以及禮新醫(yī)藥的 TPX-4589 目前正在開展 I/II 期臨床研究。

國內(nèi)企業(yè)處于臨床階段的ADC新藥 來自：Insight數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

榮昌生物的RC118，是由抗人Claudin 18.2抗體通過連接子與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成，采用了公司的專有橋接技術(shù)，通過偶聯(lián)工藝控制使得抗體與細(xì)胞毒素的平均偶聯(lián)率（DAR）為4.0±0.5，產(chǎn)品均一性較好。

目前，RC118已在澳洲開展針對(duì)Claudin 18.2表達(dá)陽性患者的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，以及在國內(nèi)開展Claudin 18.2表達(dá)陽性患者的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤I期臨床試驗(yàn)，截至2022年6月30日已招募5名患者。

RC118 適應(yīng)癥開發(fā)甘特圖 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

石藥集團(tuán)研發(fā)的 Claudin 18.2 ADC 藥物 SYSA1801 用于治療胰腺癌、以及Claudin 18.2 單抗藥物 NBL-015 用于治療胃癌（包括胃食道結(jié)合部癌）的適應(yīng)癥均在 2021 年度獲得 FDA 授予孤兒藥資格，后又雙雙實(shí)現(xiàn)對(duì)外授權(quán)，目前兩款藥物均處于臨床 I 期階段。此外，石藥還有一款 ADC 藥物 CPO102 在研。

石藥集團(tuán) CLDN18.2 管線 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

而在 CAR-T 療法領(lǐng)域，科濟(jì)藥業(yè)則處于領(lǐng)先位置。此前在 2021 ASCO 上披露了亮眼的數(shù)據(jù)。

科濟(jì)藥業(yè)的CT041是一種潛在同類首創(chuàng)的、靶向Claudin 18.2（一種在某些癌癥中高度表達(dá)的膜蛋白）的自體人源化CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，也是全球首個(gè)且唯一進(jìn)入到確證性II期臨床試驗(yàn)的用于治療實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，用于治療CLDN18.2陽性實(shí)體瘤。

目前，正在進(jìn)行的CT041試驗(yàn)包括在北美的一項(xiàng)針對(duì)晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）和胰腺癌（PC）的1b/2期臨床試驗(yàn)(CT041-ST-02，NCT04404595)、在中國的一項(xiàng)針對(duì)晚期GC/GEJ和PC的Ib期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)針對(duì)晚期GC/GEJ的確證性II期臨床試驗(yàn)(CT041-ST-01，NCT04581473)以及研究者發(fā)起的試驗(yàn)。

CT041 適應(yīng)癥開發(fā)甘特圖 來自：Insight數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

在 2022 ASCO 中，科濟(jì)公布了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中針對(duì)晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的 Ib/II 期研究（NCT04581473）最新 Ib 期數(shù)據(jù)顯示，截至 2021 年 12 月 22 日，14 例患者中有 8 例（57.1%）在 CT041 首次輸注后的首次腫瘤評(píng)估即達(dá)到部分緩解，基于研究者評(píng)估 ORR 和 DCR 分別為 57.1% 和 78.6%。中位隨訪時(shí)間為 8.8 個(gè)月， mPFS 和中位總生存期（mOS）分別為 5.6 個(gè)月和 10.8 個(gè)月。至數(shù)據(jù)截止日期，有 7 例患者仍然存活。基于此，科濟(jì)將推進(jìn)進(jìn)一步的 II 期試驗(yàn)。

科濟(jì)表示，計(jì)劃于 2024 年上半年向國家藥監(jiān)局提交 NDA；海外方面，計(jì)劃于 2022 年下半年在北美啟動(dòng)一項(xiàng) 2 期臨床試驗(yàn)，并于 2024 年向美國 FDA 提交 BLA。

四、結(jié)語

總結(jié)來看，雖然當(dāng)前全球尚未有靶向Claudin 18.2的新藥獲批上市，但從現(xiàn)有的在研管線情況看，競(jìng)爭(zhēng)無疑相當(dāng)激烈。

這一點(diǎn)，從國內(nèi)的Claudin 18.2新藥布局就能看出。無論是Claudin 18.2單抗，還是Claudin 18.2-ADC賽道，每個(gè)賽道都有超過10家藥企參與布局，且研發(fā)進(jìn)度相差無幾。尚未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市，就提前上演了激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

可以預(yù)見，未來的Claudin 18.2靶向藥賽道，必定又是像PD-1單抗一樣的腥風(fēng)血雨。就看哪家藥企能率先沖線，搶占市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

（完）

本文所寫的內(nèi)容，不同投資者有不同的看法，難念存在爭(zhēng)議性。由于粽哥閱歷所限，如有不足之處，還請(qǐng)批評(píng)指正，多多擔(dān)待。

本文所提個(gè)股，不做投資買賣建議，僅供參考，不喜勿噴。

$科濟(jì)藥業(yè)-B(02171)$$榮昌生物(SH688331)$$信達(dá)生物(01801)$

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