每日快播：“限抗令”10年后，“超級(jí)抗生素”第一股盟科藥業(yè)登陸科創(chuàng)板

2022年1月，《柳葉刀》的一項(xiàng)系統(tǒng)性研究顯示，2019年抗生素耐藥直接導(dǎo)致127萬(wàn)人死亡，另有495萬(wàn)人的死亡與之相關(guān)。相比之下，同年艾滋病和瘧疾導(dǎo)致的死亡人數(shù)分別為68萬(wàn)人和62.7萬(wàn)人。

抗生素耐藥相關(guān)死亡已成為僅次于缺血性心臟病和中風(fēng)的全球第三大死亡病因，逐漸受到重視。

【資料圖】

今日，“超級(jí)抗生素”第一股盟科藥業(yè)正式在A股科創(chuàng)板掛牌上市。本次IPO擬募集資金12.5億元，分別用于創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目、營(yíng)銷渠道升級(jí)及學(xué)術(shù)推廣項(xiàng)目、補(bǔ)充流動(dòng)資金。

相較于腫瘤、慢性病等熱門研發(fā)領(lǐng)域，超級(jí)抗菌藥在研企業(yè)和管線布局較少。但隨著臨床中細(xì)菌耐藥性的加速發(fā)展，超級(jí)抗菌藥成為備受關(guān)注的藍(lán)海領(lǐng)域。

細(xì)菌感染作為最常見的感染類型，從古至今，始終是威脅人類健康和生命的主要因素。1928年青霉素的發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是人類歷史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，拯救了無(wú)數(shù)生命，使人均壽命顯著延長(zhǎng)。此后，歷史上有3次諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的科學(xué)家。

然而，近幾十年來(lái)抗生素的廣泛使用，乃至濫用，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性情況不斷涌現(xiàn)，臨床上對(duì)細(xì)菌感染的治療越來(lái)越棘手，普通抗生素已經(jīng)無(wú)法應(yīng)付。

其中，多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌是院內(nèi)感染的重要致病菌。根據(jù) CHINET報(bào)告，2020年從52所國(guó)內(nèi)醫(yī)院收集的25萬(wàn)株臨床分離菌種，革蘭氏陽(yáng)性菌占28.8%，主要包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）等。多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌也成為國(guó)際抗菌新藥研發(fā)的主要熱點(diǎn)之一。

成立于2007年的盟科藥業(yè)，產(chǎn)品管線主要聚焦于治療耐藥革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌感染。截至目前，共有商業(yè)化產(chǎn)品及臨床階段藥物3款，分別是康替唑胺、MRX-4及MRX-8。

康替唑胺

康替唑胺是首個(gè)國(guó)產(chǎn)原研新一代惡唑烷酮類抗菌藥，與已上市同類藥物利奈唑胺等具有相同的作用機(jī)理，即通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成達(dá)到抗菌作用。

臨床研究結(jié)果表明，康替唑胺對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌，包括MRSA感染的臨床療效，和利奈唑胺相當(dāng)。但在安全性上優(yōu)于利奈唑胺，已完成的臨床前和臨床研究顯示，康替唑胺未見腎毒性、肌肉毒性、骨髓抑制毒性、周圍神經(jīng)和視神經(jīng)毒性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

康替唑胺也是全球首個(gè)惡唑烷酮類，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證明，血液學(xué)毒性上優(yōu)于利奈唑胺，成為“best-in-class”的抗菌藥物。

除療效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)外，康替唑胺還具有與其他藥物相互作用相關(guān)的不良反應(yīng)少、體內(nèi)分布廣、可以口服、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低、潛在適應(yīng)癥廣等特點(diǎn)，市場(chǎng)前景廣闊。

目前，康替唑胺已于中國(guó)進(jìn)入商業(yè)化階段，同時(shí)已完成美國(guó)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

MRX-4

MRX-4是基于康替唑胺結(jié)構(gòu)獨(dú)特設(shè)計(jì)和開發(fā)的水溶性前藥，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為康替唑胺發(fā)揮療效，其具有與康替唑胺相同的抗菌譜和藥理性質(zhì)，將作為已知或疑似多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌感染的新用藥選擇。

與康替唑胺相比，MRX-4擁有更長(zhǎng)的專利保護(hù)期，因此具有更大的開發(fā)價(jià)值。目前，MRX-4已完成美國(guó)Ⅱ期臨床試驗(yàn)和中國(guó)I期臨床試驗(yàn)，并已啟動(dòng) MRX-4 序貫康替唑胺的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

MRX-8

MRX-8為多黏菌素類的新型抗菌藥，用于治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染。

臨床前試驗(yàn)表明，MRX-8對(duì)美國(guó)臨床分離得到的革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出良好的抗菌活性，對(duì)目前臨床最嚴(yán)重的碳青霉烯耐藥陰性菌仍然有效。MRX-8在保持出色抗菌療效的同時(shí)，顯著降低了腎毒性和神經(jīng)毒性。

目前，MRX-8正進(jìn)行美國(guó)I期臨床試驗(yàn)，并已取得中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書。

除上述三個(gè)核心產(chǎn)品外，盟科藥業(yè)還有多項(xiàng)處于臨床前階段的抗耐藥菌新藥，腎癌、腎炎藥物以及抗新冠藥物管線。

抗菌藥領(lǐng)域雖然與腫瘤、慢性病等領(lǐng)域相比不受重視，但對(duì)于一個(gè)國(guó)家而言是極其重要的戰(zhàn)略物資。盟科藥業(yè)的抗菌藥研發(fā)管線填補(bǔ)了我國(guó)原研高端抗菌藥的空白，康替唑胺的開發(fā)獲得了“十一五”“十二五”“十三五”三次連續(xù)資助，其重要性可見一斑。

我國(guó)曾是抗生素濫用最嚴(yán)重的國(guó)家之一，據(jù)2012年發(fā)表的《抗生素的濫用與對(duì)策》中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)抗生素濫用比例高達(dá)80%，其中52%為獸用，48%為人用。

在復(fù)旦大學(xué)的一項(xiàng)抗生素研究中發(fā)現(xiàn)，江浙滬兒童體內(nèi)普遍含有獸用抗生素，使一些患者本來(lái)沒用過(guò)某抗生素，竟也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。抗生素濫用間接或直接導(dǎo)致我國(guó)每年有8萬(wàn)多人死亡。

WHO也指出，抗菌藥耐藥性成為目前全球衛(wèi)生、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一。如不采取行動(dòng)，到2050年抗菌藥耐藥性將造成1000萬(wàn)人死亡，甚至超過(guò)在2050年癌癥的死亡人數(shù)。

為了延緩細(xì)菌耐藥性，2012年國(guó)家出臺(tái)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》對(duì)抗菌藥實(shí)施分級(jí)管理，號(hào)稱史上最嚴(yán)“限抗令”。此后，《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016-2020 年）》《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》等政策相繼出臺(tái)，對(duì)各類抗菌藥品種的選用、給藥方案提出了要求和限制。

隨著政策的落實(shí)，一般類廣譜抗生素的使用將持續(xù)受到控制，而耐藥菌感染患者將更及時(shí)地獲得有針對(duì)性的藥物，中國(guó)抗菌藥的使用將出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性調(diào)整。

與此同時(shí)，免疫抑制藥物的應(yīng)用、大型手術(shù)的普及、人口老齡化等因素，使多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌感染的發(fā)生率不斷增加，與之對(duì)應(yīng)的新型抗菌藥成為長(zhǎng)期剛性需求，也因此催生了可觀的市場(chǎng)需求。

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020年中國(guó)治療多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌感染的抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到41億元，其中惡唑烷酮類抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模約為15億元。隨著中國(guó)抗菌藥市場(chǎng)明確分級(jí)管理且安全性更高的惡唑烷酮類抗菌藥將陸續(xù)在中國(guó)上市，中國(guó)惡唑烷酮類抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將于2030年增長(zhǎng)至60億元，在當(dāng)年中國(guó)治療多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌感染的抗菌藥市場(chǎng)中占比超過(guò)50%。

從抗菌藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，目前抗菌藥治療面臨最后防線藥物的耐藥性逐漸升高和藥物安全性限制使用的兩大挑戰(zhàn)。因此，未來(lái)抗菌藥研發(fā)將專注于窄譜抗生素，僅針對(duì)某一特定細(xì)菌有效，以降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。在臨床實(shí)踐中，更注重安全性、選擇口服制劑成為重要發(fā)展方向。

雖然產(chǎn)品賽道前景廣闊，但作為一家未盈利上市公司，如何盈利以及何時(shí)盈利是一個(gè)無(wú)法繞過(guò)的問題。

招股書顯示，2019—2021年，盟科藥業(yè)歸母凈利潤(rùn)分別為-1.15億元、-8632.72萬(wàn)元和-2.26億元。

虧損主要原因，一方面是因?yàn)橹钡?021年6月才有產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，另一方面是持續(xù)高額的研發(fā)投入。

2019—2021年，盟科藥業(yè)研發(fā)費(fèi)用分別為9544萬(wàn)元、5428萬(wàn)元和1.52億元。

在產(chǎn)品銷售方面，康替唑胺的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是利奈唑胺。2006 年利奈唑胺在中國(guó)獲批上市，是中國(guó)第一款上市的惡唑烷酮類抗菌藥，伴隨專利過(guò)期，目前中國(guó)已有16家利奈唑胺仿制藥獲批上市。

2020年，利奈唑胺在中國(guó)的銷售額為14.9億元。2020年8月及2021年6月，利奈唑胺片劑及針劑分別被納入國(guó)采，片劑降價(jià)85%—90%，針劑降價(jià)75%—90%。主要競(jìng)品的大幅降價(jià)，給康替唑胺帶來(lái)一定的價(jià)格壓力。

但在臨床使用上，由于出色的安全性，康替唑胺屬于第二類的“限制使用級(jí)”，與競(jìng)品利奈唑胺最嚴(yán)格的“特殊使用級(jí)”相比，有更少的限制性。2021年12月，康替唑胺被納入醫(yī)保目錄，雖然產(chǎn)品價(jià)格大幅下降，但也極大地提高了產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

康替唑胺上市當(dāng)年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入766萬(wàn)元。今年1—3月，康替唑胺銷售營(yíng)收達(dá)到1068.7萬(wàn)元，并預(yù)計(jì)今年上半年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收2000—2150萬(wàn)元，產(chǎn)品銷量快速增長(zhǎng)。

除此以外，盟科藥業(yè)還將目光瞄準(zhǔn)海外市場(chǎng)。在研發(fā)策略上，一直實(shí)行在中國(guó)和美國(guó)并行開發(fā)以獲得全球商業(yè)化權(quán)益。目前，康替唑胺和MRX-4都獲得了FDA授予的合格感染類疾病產(chǎn)品認(rèn)證，得以享受快速通道資格和額外的上市后市場(chǎng)專有權(quán)保護(hù)。

為了實(shí)現(xiàn)全球化布局，盟科藥業(yè)還在美國(guó)和香港地區(qū)分別設(shè)立了子公司。預(yù)計(jì)未來(lái)，海外市場(chǎng)將成為盟科藥業(yè)重要的收入來(lái)源。

從抗生素濫用大國(guó)，到國(guó)產(chǎn)“best-in-class”超級(jí)抗菌藥上市，背后不僅僅是盟科藥業(yè)作為全球性抗菌藥公司的崛起，更是我國(guó)三十多年醫(yī)療改革成果的體現(xiàn)。

參考資料

1.盟科藥業(yè)招股書，官網(wǎng)

2.《嚴(yán)守“人類最后一道防線”，盟科藥業(yè)有望成為國(guó)產(chǎn)“超抗第一股”》，藥渡，2022-07-26