天天亮點！NEJM：新發現！經過堿基編輯的供者CAR-T細胞有望治療T細胞白血病

作為英國倫敦大學學院（UCL）和大奧蒙德街兒童醫院（GOSH）之間“從實驗室到臨床”合作的一部分，三名患有復發T細胞白血病的年輕患者如今接受了經過堿基編輯的CAR-T細胞的治療。這項初步的臨床試驗的數據表明供者CAR-T細胞如何利用前沿的基因編輯技術進行基因改造從而改變它們的DNA代碼中的單個堿基，以便它們能夠對抗白血病。相關研究結果于2023年6月14日在線發表在NEJM期刊上，論文標題為“Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”。

(資料圖)

作為這三名患者中的一員，來自英國萊斯特市的13歲的Alyssa是去年世界上第一個因患有T細胞急性淋巴細胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）而參與這項臨床試驗的人。T-ALL是一種白細胞癌癥，通常用化療來治療，但如果它復發，就很難清除。

在接受這種經過堿基編輯的CAR-T細胞治療后的四周內，Alyssa的白血病就檢測不出來了，她接著成功地進行了骨髓移植，在將近一年后，她仍然健康在家。

第二位參加這項臨床試驗的青少年在類似的時間段內清除了體內的白血病，如今他們在接受這種經過堿基編輯的CAR-T細胞移植后正在家里康復。遺憾的是，雖然第三名參加這項臨床試驗的孩子對這種經過堿基編輯的CAR-T細胞療法有反應，但其病程因嚴重感染而變得復雜，這名孩子的家人與臨床團隊達成一致，轉為緩和照顧（palliative care）。

這種在人類中首次應用的基因編輯技術是由UCL的一個研究團隊設計和開發的，由Waseem Qasim教授領導，與Robert Chiesa博士和GOSH的骨髓移植/CAR/血液學團隊合作。

UCL細胞與基因治療教授Waseem Qasim說，“很高興能夠看到多個團隊長期研究工作的成果，并將它用于新的治療?，F在還為時過早，我們需要更多的隨訪和治療更多的患者，以了解它對長期治療的影響。”

Chiesa博士說，“至關重要的是，受癌癥影響的兒童在標準治療失敗的情況下，能夠在這樣的臨床試驗中接受創新性治療策略。像GOSH這樣的研究型醫院為開發實驗性方法提供了理想的環境，這些方法可能為預后很差的兒童帶來希望。由于科學家、醫生、護士和為這些兒童及其家庭工作的專業人員的奉獻精神，這才成為可能?！?/p>

為了產生用于這項臨床試驗的“通用”抗T細胞CAR-T細胞，這些作者使用了健康的供者T細胞。隨后，他們使用“堿基編輯”對供者T細胞進行了改變，其中堿基編輯通過化學方式改變攜帶特定蛋白指令的單個核苷酸堿基，以防止該蛋白產生。

具體的制備過程如下所示：

（1）移除供者T細胞中的現有受體，以便它們可以在不匹配的情況下被儲存和使用，從而使得它們成為“通用的”供者T細胞；

（2）移除供者T細胞中的一種稱為CD7的“標志物”，該標志物將它們識別為T細胞（CD7 T細胞標志物）；如果沒有這個步驟，供者T細胞--它們經設計后用來識別和攻擊癌細胞---也可能會互相殺死；

（3）移除供者T細胞中的第二種名為CD52的“標志物”，這使得經過基因編輯的供者T細胞在治療過程中對患者服用的一些強效藥物不可見；

（4）給供者T細胞添加一種嵌合抗原受體（CAR），識別白血病T細胞表面上的T細胞受體CD7。所產生的經過堿基編輯的CAR-T細胞成為對抗CD7的武器，并識別和對抗T細胞白血病。

Qasim授說，“堿基編輯涉及對DNA代碼中的單個堿基進行改變，以改變信號和阻止基因表達，而不必對染色體進行切割。它非常適合于對T細胞進行基因改造。”

這項針對經過堿基編輯的CAR-T細胞的臨床試驗仍然開放，旨在招募多達10名已用盡了所有常規治療方案的T細胞白血病患者。患者將在GOSH的骨髓移植部門接受治療，由BMT/CART/血液學團隊負責護理。任何有資格在英國國家醫療服務體系（NHS）下接受治療并對這項臨床試驗感興趣的患者都應該與他們的專業醫療保健提供者聯系。

如果顯示出廣泛的成功，這些作者希望它可以提供給更多的兒童，并在他們的治療過程中更早地提供給他們，因為他們的病情較輕。有了額外的資金，他們還希望將來能將這種治療方法提供給成年患者。

這些作者還認為這種堿基編輯技術可能用于治療其他由DNA單個堿基變化導致的多種疾病，如鐮狀細胞病。

Qasim教授解釋說，“這項技術本身也可能廣泛地用于校正某些遺傳性疾病，如鐮狀細胞病。隨著該技術的成熟和被證明是安全的，它可能得到相當廣泛的應用，盡管還需要仔細的測試和長期的研究。”

這些經過堿基編輯的CAR-T細胞是作為Qasim教授在UCL大奧蒙德街兒童健康研究所領導的一項長期研究計劃的一部分而制造的。Qasim教授一直是利用創新基因編輯技術開發新的CAR-T細胞療法的先驅。

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